β-内酰胺类抗生素包括哪些？ 2011-04-24
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头抱菌素类、头霉素类（cephamycins ) 及非典型什内酞胺类。它们的化学结构中均含有汗内酸胺环，是其抗菌作用的基本部位，份内酞胺环极易水解和被任内酞胺酶分解破坏。仔内酞胺环一旦被水解和分解破坏，即失去抗菌作用。此类抗生素，尤其是头抱菌素类是目前研究最活跃、发展最飞快、临床应用最广泛的一类抗生素。
【 作用机制】 任内酞胺类抗生素通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。以前认为此类抗生素主要作用于细胞壁合成的最后阶段― 赫肤交叉联合，是一个简朴化的概念。近年来的研究结果提示，青霉素结合蛋白( penicillin binding proteins , P 即s ）是此类抗生素的作用靶位，由于此类抗生素与PBPs 的紧密结合，使前者对细菌细胞壁合成的早期阶段也发生抑制作用。PBPS 为存在于细菌细胞膜上的蛋白，是细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶蛋白系，其数目、分子大小和此类抗生素的结合量因细菌菌种不同而异，如金黄色葡萄球菌有5 种PBPS 、肺炎链球菌有6 种PBPS 、大肠埃希菌有7 种PBPS 。P 即s 具有催化赫肤代谢酶的作用，也有证据提示PBPs 是参与细菌细胞壁生物合成的酶，如转肤酶、转糖基酶、梭肤酶、内肤酶等，青霉素类抗生素主要抑制转肤酶的活性。PBPIA 和P13P - IB 为使细菌生长的最重要蛋白，对其有高度亲和力的抗生素可使细菌飞快溶解；PBP - 2 与控制细菌形态有关，对其有高度亲和力的抗生素可使细菌形成浸透压稳定的球形体；PBPes3 对细菌细胞中隔形成和细菌分裂有重要作用，对其有高度亲和力的抗生素可使细菌形成丝状体。由于各种份内酞胺类抗生素的作用或结合的PBPs 不同，因而对不同细菌形态的影响及作用强度也有显著差异，如青霉素和头抱噬吩主要与PBPes1B 和PBPes1A 结合，可使金黄色葡萄球菌飞快溶解；美西林（氮草眯青霉素）作用于PBPesZ ，细菌P13PesZ 被结合后变成球形而不能维持正常形态；头抱氨节和氨节西林主要与PBP - 3 结合，可使大肠埃希菌等形成丝状体而失活；吠布西林、呱拉西林及阿洛西林等酞脉类青霉素具有强盛的多位点结合作用，与PBPesl 、PBPZ 及PBP - 3 均有较强结合作用，故酚脉类青霉素具有抗菌谱广（包括铜绿假单胞菌）和杀菌作用强的长处。由于仔内酞胺类抗生素的抗菌过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌剂。
细菌细胞有细胞壁，而哺乳动物的细胞无细胞壁，所以本类药物对人体细胞的毒性很低。
【 耐药机制】 如前所述，由于抗菌药的不规范滥用，导致耐药菌株日趋增多，且出现多重耐药菌株，细菌对仔内酞胺类抗生素产生耐药性的机制主要有3 种：① 细菌产生任内酞胺酶，使汗内酞胺环水解而失活；② 细菌体内PBPs 发生改变（常见于革兰阳性菌）；③ 细菌细胞壁对份内酞胺类抗生素的浸透性降低或主动外排系统将抗生素泵出胞外，其中以第1 种机制最常见，也最重要。
【 不良反应】
1 ．过敏反应任内酞胺类抗生素的毒性虽然很低，但其所致过敏反应，尤其是过敏性休克一直居各类药物之首位，其发生率为0 . 004 ％一。．04 % , 其死亡率可达10 ％。本类药物所致过敏反应，多在注射后数分钟内发生，可在短工夫内死亡，此反应一旦发生，必须就地抢救。虽然各种份内酞胺类制剂无论何种给药途径都可引起过敏反应，但以注射给药发生率最高，故对一般感染，可口服给药就不要注射给药。本类药物所致过敏性休克与用药剂量大小无关，对其高度敏感者，极微量亦可引起休克和死亡。据有关文献报道，死于本类药物过敏的患者，约1 / 4 发生于皮试时，故作过敏实验时，应备有抢救药品。此外，尚有皮试时不过敏，而用药后又发生过敏性休克的报道。青霉素类与头抱菌素类间呈不完全交叉过敏反应，一般对青霉素类过敏者约有10 ％一30 ％对头抱菌素过敏，而头抱菌素过敏者绝大部分对青霉素亦过敏。近年来研究发现，牙内酞胺类药物所致过敏反应主要与其制剂不纯有关，伴着其制剂质量的提高，其过敏反应的发生率已呈下降趋势，但仍偶有过敏休克和死亡的报道，故仍应对此提高警惕。
过敏性休克的处理：① 赶紧肌内或皮下注射肾上腺素0．5 - lmg ，必要时可在数分钟内重复注射1 次或改用4mg （加人500ml 葡萄糖注射液）静脉滴注；② 静脉注射地塞米松5 一20mg ，必要时可2 一6 小时重复给药至病情稳定，但重复给药不宜超过72 小时；③ 根据病情需要进行输液、给氧和加用抗组胺药、升压药等对症处理。
2 ．青霉素脑病一般常用剂量不致出现此症，但脑膜有炎症或用量过大，血药浓度达10 。拌g / ml 以上时，大剂量青霉素进人脑脊液，可引起反射亢进、神经错乱、惊厥、头痛、昏迷、恶心、呕吐、呼吸困难、大小便失禁以至瘫痪和死亡等“青霉素脑病”症状，易与某些疾病的症状混淆而误认为病情加重，应引起注意和鉴别。此症多发生于婴幼儿、老年人、肾功能减退及脑膜有炎症的患者。
3 ．造血系统大剂量丹内酞胺类抗生素可致红细胞、白细胞和血小板减少。头抱菌素可抑制肠道菌群产生维生素K ，具有硫甲基四氮哇侧链的头抱菌素可扰乱凝血机制，从而导致大出血。大剂量青霉素也可扰乱凝血机制而导致出血。
4 ．间质性肾炎近年来，偶有青霉素引起间质性肾炎的报道，其症状一般于用药后7 - 30 天发生，在用药期间出现皮疹，感染发热被控制数天后又再度发热，尿液有异常改变，血和尿中嗜酸性粒细胞增加，又查不出其他原因者，应考虑本病。及时停药，2 周后病情可缓解并恢复正常。但连续用药预后不佳，有因此导致肾衰竭而死亡的报道。
5 ．二重感染长期大剂量应用广谱青霉素或头抱菌素可导致各种真菌（念珠菌等）、变形杆菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等在口腔、胃肠道、呼吸道、尿路等处引起二重感染，严重时以至发生危及生命的败血症。
6 ．戒酒硫样（双硫醒样）反应头抱孟多、头抱唾肘、头袍呢酮等具有硫甲基四氮哇侧链的头抱菌素能抑制肝线粒体内的乙醛脱氢酶，使乙醇在体内氧化为乙醛后，不能再连续氧化分解，导致体内的乙醛蓄积中毒。其临床表现为：用药后5 - 10 分钟内即可出现面部发热、面色猩红、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛，严重者可出现呼吸困难、恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心跳加快、血压下降、烦躁不安、视觉模糊、精神错乱以至休克。其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比。老年人和心脏病、脑血管病及对乙醇敏感者反应更为严重。反应剧烈者可致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性充血性心力衰竭以至死亡。
若出现严重戒酒硫样反应，应赶紧采取抢救措施，如维持血压、抗休克，必要时可人工给氧、静脉输液、给予大剂量维生素C ，并注意血钾、血镁浓度，及时纠正低血钾、低血镁。还应注意，肝线粒体内的乙醛脱氢酶一旦被抑制，常需4 一5 天才能恢复，故停用上述药物4 一5 天内饮酒，同样可发生此类反应。
【 药物相互作用】
1 ．汁内酞胺类抗生素与肝素、氨茶碱、碳酸氢钠、磺胺嘻吮钠、万古霉素、林可霉素、两性霉素B 、氨基酸、维生素C 、氢化可的松及血管活性药等混合静脉滴注，可出现变色、混浊、沉淀或抗菌活性减弱等。
2 ．汗内酞胺类抗生素与氨基糖昔类抗生素联用，有协同杀菌作用，但两者不宜混合静脉滴注，否则可互相干扰其抗菌活性。
3 ．汗内酞胺类抗生素与氯霉素、四环素类、大环内醋类、磺胺类等抑菌剂联用，呈拮抗作用。因前者与细菌细胞壁赫肤合成中的转肤酶结合，可抑制氨基酸的交叉联结，影响细菌细胞壁勃肤的合成；而后者则能促进细菌细胞壁勃肤对氨基酸的摄取，加速细菌细胞壁的合成，与前者的抗菌机制恰好相反。此外，前者为繁殖期杀菌剂，对繁殖旺盛的细菌作用最强，而后者能抑制细菌蛋白质的合成，使致病菌由繁殖期进人静止期，从而减弱前者的杀菌作用。
4 ．阿司匹林、丙磺舒、叫噪美辛、磺胺药可减少份内酞胺类药物在肾小管的排泄，从而使后者的血药浓度降低、半衰期延长及毒性增加等。
5 ．仔内酞胺类抗生素在pH6 一7 的溶液中稳定，在酸性和碱性溶液中可加速分解。因此，不宜与葡萄糖注射液（P H3 . 2 - 5 . 5 ）混合静脉滴注，宜选用0 . 9 ％氯化钠注射液或甲硝哩注射液（pH4 . 5 一7 . 0 ）。
6 ．呱拉西林、美洛西林、阿洛西林、阿帕西林和头抱哇林、头抱孟多、头抱哇厉、头抱呱酮、头抱曲松以及氨曲南、亚胺培南等可干扰维生素K 合成依赖的梭化酶，引起低凝血酶原血症，与抗凝血药合用，可增强抗凝血作用，以至引起出血。此种抗凝血作用是可逆的，可用维生素K 治疗。
7 ．与卜内酞胺酶抑制剂（舒巴坦、克拉维酸、他哇巴坦）联用，既可扩大抗菌谱，又可增强抗菌活性。
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