新发现RNA分子 癌症治疗前进一大步 2011-10-01

  找到克服癌症的方法，是人类基因组计划带给人们最大的希望之一。理论上，只要找到出错的基因，就能研发出针对它的特定药物。现实上，这些期望正在被逐步完成。就在上个月美国食品药品管理局批准了一种名为Xalkori（通用名：克里唑蒂尼）的新药上市，用于治疗非小细胞肺癌（最常见的一种肺癌）。Xalkori能够抑制由编码信号分子间变性淋巴瘤激酶基因的突变体所导致的癌细胞的增长。3-5%的肺癌患者体内存在这种突变。临床实验中，大约一半受试者在服过此药后体内癌细胞数量显著减少。

  但问题是Xalkori对病情的缓解作用持续工夫不长。一般来说，持续服药一年后患者将产生抗药性，体内癌细胞恢复增长导致病情恶化。这是一代代利用基因组学开发出的药物共同的治疗效果变化模式，最终都只能短暂地缓解病情。其机制可能是，癌细胞会不断地产生新的突变体，最终其中的某个突变体编码产生了使药物作用失效的蛋白分子。研究人员正致力于找出对付这种机制的方法。

  来自荷兰癌症研究所的勒内.伯纳兹博士便是其中一位。9月18日，他在旧金山一个由美国癌症研究协会组织的研讨会上公布，发现了使癌细胞恢复对Xalkori敏感性的方法。然而比这更具意义的是，此种方法的原理，同样适用于打破其他多种由于产生抗药性而导致其疗效减退的抗癌药物所遭遇的瓶颈。

  攻克癌症的困难之一，是致癌突变通常都隐藏在其他众多非致癌突变之中，而正规的DNA测序不能检测区别出两者的不同。不过现在，伯纳兹博士称，利用一种叫做短发夹RNA的分子，他找到了区别二者的方法。

  RNA是一种类似于DNA的分子，但是其分子量比DNA小得多。它的职能之一是充当信使将遗传信息从细胞核运送至制造蛋白质的机器——核糖体。每一个信使RNA都是由双螺旋DNA的一个单链编码转录而成。双链RNA只存在于病毒体内。哺乳动物细胞只能正常辨认单链RNA，如果发现双链RNA就会飞快将其销毁，以保护机体免受病毒感染。

  机体对双链RNA的排斥性意味着可以利用短发卡RNA破坏信使RNA，从而阻断相应基因的信号传递。问题的关键是想象出合适的发卡结构，其遗传序列必须与其替代的DNA序列一致，才能飞快准确地结合其编码的RNA成为双链RNA分子。利用DNA合成技术很轻易完成这项任务。因此，伯纳兹博士对2000个基因的信使RNA进行一一实验，以确认与产生Xalkori抗药性有关的基因是否存在其中、是详细的哪一个。

  实际上，伯纳兹博士最后确认了三个。一个是Mediator-12(MED 12)，即控制基因转录成信使RNA的中介体复合物亚基12基因，其他两个是帮助维护持染色体结构的基因。可以推断，针对Xalkori的抗药性是由于这三个基因中的一个或多个发生了突变导致的结果。

  这个发现特别有趣，但是对治疗患者没有直接帮助。伯纳兹博士与同事们接下来所做的工作正符合这个目的。他们尝试寻找能够拦截MED12基因的信使RNA从而恢复细胞对Xalkori敏感性的发夹结构，并取得了成功。TGF beta-R2是一种存在于细胞表面的蛋白质受体，只要破坏编码这种受体DNA的信使RNA，就能消退细胞对Xalkori的抗药性。此外，想象药物针对同样的抗药细胞，使其表面的TGF beta受体被药物屏蔽，也会得到相同的实验结果，即使这种药物本身并没有阻止癌细胞增长的疗效。

  伯纳兹博士认为，通过MED12基因他找出了一个对于细胞产生抗药性特别关键的路径。伯纳兹博士的研究组同事在随后的研究中发现，干扰MED12基因的信使RNA会导致产生对多种药物的抗药性，包括用于治疗肺癌的药物易瑞沙（Iressa）和特罗凯（Tarceva）、黑色素瘤药物左博拉（Zelboraf）以及肾癌和肝癌药物多吉美（Nexavar）。如果这项实验结果在人体内也得到证明，TGF beta受体抑制剂将被用来延长多种药物的运用寿命。

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